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研究团队揭开进化 gtp 传感器的秘诀
来源:赛斯维传感器网 发表于 2022/5/25

图形概要。


一个国际研究小组发现了一种促肿瘤激酶如何演变成一种 gtp 传感器激酶。 


由辛辛那提大学和日本东京大学、高能加速器研究组织 (kek)、庆应义塾大学、立教大学、星大学、东海大学和关西医科大学的研究人员领导,研究结果于 5 月 2 日发表在《结构》杂志上.  


atsuo sasaki 博士是该研究小组的研究员之一,他说这些发现提供了一个重要的见解,将激酶的 atp 偏好、g 蛋白的 gtp 识别和核苷酸特异性的进化机制之间的点联系起来,并可能导致开发一种新的癌症治疗药物,该药物利用发现的结构信息靶向 gtp 传感器激酶pi5p4kβ,使其利用 gtp 而不是 atp。  


“基本上,激酶使用 atp 磷酸化和控制其底物,包括癌症在内的许多疾病都是由激酶的失调引起的。能够调节激酶活性是对抗癌症和多种疾病的核心,”副教授 sasaki 说辛辛那提大学医学院教授。  


激酶是一种对各种细胞过程至关重要的酶,包括信号转导、转录和代谢。蛋白激酶代表超家族,由人类基因组中的 500 多个基因组成,磷酸肌醇激酶 (pi-激酶) 和肌醇磷酸激酶 (ip-激酶,包括肌醇激酶) 共享用于 atp 识别的结构基序,其次是水解和磷酸转移到它们的底物上。  


尽管它们的结构、底物特异性和参与途径具有非凡的多样性,但所有这些激酶都使用 atp 作为生理磷酸盐供体。然而,sasaki 说,激酶如何以及为什么在其他核苷三磷酸中具有 atp 偏好仍然很大程度上未知。 


“因此,当我们发现磷脂酰肌醇 5-磷酸 4-激酶 β (pi5p4kβ) 对 gtp 的强烈偏好时,我们感到很惊讶,”sasaki 说。“我们之前的研究表明,pi5p4kβ 充当细胞内 gtp 传感器并调节肿瘤发生和应激反应。但是,我们不知道这种特殊的 gtp 反应性是如何获得的,我的团队开始探索这一点。  


“要了解 gtp 依赖的机制,了解激酶如何识别 atp 至关重要。我们很惊讶没有关于激酶识别 atp 机制的研究,”sasaki 补充道。 


sasaki 说,有 600 多种激酶,包括蛋白质和磷酸肌醇激酶,其结构以 atp 结合形式解析。但是,这些数据是单独存放的。尽管针对癌症治疗的激酶进行了广泛的努力,但激酶如何识别 atp 的确切机制尚不清楚。  


多学科的国际团队组织起来,首先对 661 种激酶和 128 种利用 gtp 的 g 蛋白进行了结构比较,揭示了激酶识别 atp 的共同机制。然后,研究小组使用核磁共振(nmr) 活性测定和 x 射线结构研究  ,结合生化和结构分析,研究了 pi5p4kβ 的 gtp 识别机制。


此外,一种称为片段分子轨道 (fmo) 计算的技术使该团队能够识别使 pi5p4kβ 成为 gtp 反应性激酶的关键氨基酸残基和蛋白质-核苷酸相互作用。  


利用 atp 的激酶 pi4p5k 逆转了利用 gtp 的 pi5p4kβ 进化的进化逆行突变揭示了一小段序列中的两个关键突变,研究人员将其命名为鸟嘌呤有效关联 (gea) 基序,即赋予 pi5p4kβ gtp 感应活性。 


“通过我们的跨国跨学科合作和团队五年多的努力,我们能够理解激酶利用 atp 的教条规则如何能够推翻 pi5p4kβ 中的 gtp 偏好,”sasaki 说。“我们很高兴继续我们对 pi5p4kβ 的研究,以开发治疗方法来消除增加这种 gtp 传感器激酶依赖性的癌症。”


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