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水生所揭示精氨酸甲基化酶prmt3负调控抗病毒天然免疫反应机制
来源:水生生物研究所 发表于 2023/8/30

目前,鱼类病毒病的防控是我国水产养殖业持续和健康发展面临的难题。探究鱼类抗病毒感染的遗传机制、培育抗病鱼类新品种是我国水产科学的重要研究方向。与哺乳类相比,鱼类获得性免疫系统欠发达、免疫记忆较弱。因此,开发鱼类病毒病的疫苗存在较大困难。然而,鱼类天然免疫系统完备、发达,是抵御病原体感染的第一道防线,在鱼类抗病毒感染过程中具有重要作用。


中国科学院水生生物研究所肖武汉团队利用多组学技术,筛选到一系列调控鱼类抗病毒天然免疫反应的重要因子(包括精氨酸甲基转移酶prmt3)。初始研究发现,prmt3的表达受病毒感染的调控,而prmt3负调控抗病毒天然免疫信号通路,抑制i型干扰素的产生和抗病毒基因的表达。研究利用基因编辑技术制备了prmt3缺失的斑马鱼。科研人员通过病毒攻毒实验发现,与野生型斑马鱼相比,prmt3缺失的斑马鱼体内病毒复制明显减少,抗病毒感染的能力增强,存活率显著提高。而prmt3缺失的斑马鱼在生长、发育和繁殖等方面与野生型斑马鱼相比无任何差异。因此,prmt3是培育抗病鱼类新品种的理想获选靶标。


该研究进一步解析了prmt3调控抗病毒天然免疫反应的分子机制发现,细胞在非病毒感染的静息状态,prmt3与胞质rna病毒感受器rig-i、mda5和胞质dna病毒感受器cgas相互作用,分别催化rig-i和mda5上保守的第730位精氨酸(r730)和第822位精氨酸(r822)以及cgas上第111位精氨酸(r111)的不对称二甲基化。这些甲基化修饰抑制了rig-i和mda5与rna的结合能力以及cgas与dna的结合能力,并阻止了cgas的寡聚化激活,达到了避免机体发生过度免疫反应的目的。然而,细胞在感染rna病毒或dna病毒后,prmt3与rig-i、mda5以及cgas结合能力减弱,细胞所催化的精氨酸甲基化修饰水平随之下降,从而促进rig-i、mda5与rna以及cgas与dna的结合,激活细胞下游抗病毒天然免疫反应,促进i型干扰素的产生和抗病毒基因的表达。在体研究表明,缺失一个prmt3拷贝的小鼠或prmt3抑制剂sgc707处理后的小鼠,对rna和dna病毒感染的抵抗力显著增强、存活率增高,这证实了prmt3在调控抗病毒天然免疫反应中的重要作用,表明了prmt3功能在脊椎动物中的保守性。该研究为探究细胞质rna和dna病毒传感器激活的分子机制提供了新见解,为进一步利用prmt3培育抗病鱼类新品种提供了理论支撑。 


8月28日,相关研究成果以asymmetric arginine dimethylation of cytosolic rna and dna sensors by prmt3 attenuates antiviral innate immunity为题,在线发表在《美国科学院院刊》(pnas)上。研究工作得到中国科学院战略性先导专项(a类)、国家自然科学基金创新群体项目、国家自然科学基金重点项目和国家重点研发计划“蓝色粮仓”项目的支持。 


论文链接

 

prmt3催化rig-i、mda5和cgas的精氨酸甲基化,抑制抗病毒天然免疫反应;


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